Tack för att du besöker nature.com. Webbläsarversionen du använder har begränsat CSS-stöd. För bästa upplevelse rekommenderar vi att du använder den senaste webbläsarversionen (eller att du stänger av kompatibilitetsläget i Internet Explorer). För att säkerställa fortsatt stöd kommer den här webbplatsen dessutom inte att innehålla stilar eller JavaScript.
Denna studie rapporterar en mycket effektiv metod för syntes av bensoxazoler med användning av katekol, aldehyd och ammoniumacetat som råmaterial via kopplingsreaktion i etanol med ZrCl4 som katalysator. En serie bensoxazoler (59 typer) syntetiserades framgångsrikt med denna metod i utbyten upp till 97 %. Andra fördelar med denna metod inkluderar storskalig syntes och användning av syre som oxidationsmedel. De milda reaktionsförhållandena möjliggör efterföljande funktionalisering, vilket underlättar syntesen av olika derivat med biologiskt relevanta strukturer såsom β-laktamer och kinolinheterocykler.
Utvecklingen av nya metoder för organisk syntes som kan övervinna begränsningarna i att erhålla högvärdiga föreningar och öka deras mångfald (för att öppna upp nya potentiella tillämpningsområden) har väckt stor uppmärksamhet inom både den akademiska världen och industrin1,2. Förutom den höga effektiviteten hos dessa metoder kommer miljövänligheten hos de metoder som utvecklas också att vara en betydande fördel3,4.
Bensoxazoler är en klass av heterocykliska föreningar som har väckt stor uppmärksamhet på grund av sina rika biologiska aktiviteter. Sådana föreningar har rapporterats ha antimikrobiella, neurobeskyddande, anticancerösa, antivirala, antibakteriella, svampdödande och antiinflammatoriska aktiviteter5,6,7,8,9,10,11. De används också i stor utsträckning inom olika industriella områden, inklusive läkemedel, sensorik, agrokemi, ligander (för övergångsmetallkatalys) och materialvetenskap12,13,14,15,16,17. På grund av sina unika kemiska egenskaper och mångsidighet har bensoxazoler blivit viktiga byggstenar för syntesen av många komplexa organiska molekyler18,19,20. Intressant nog är vissa bensoxazoler viktiga naturprodukter och farmakologiskt relevanta molekyler, såsom nakijinol21, boxazomycin A22, kalcimycin23, tafamidis24, cabotamycin25 och neosalvianen (Figur 1A)26.
(A) Exempel på bensoxazolbaserade naturprodukter och bioaktiva föreningar. (B) Några naturliga källor till katekoler.
Katekoler används ofta inom många områden såsom läkemedel, kosmetika och materialvetenskap27,28,29,30,31. Katekoler har också visat sig ha antioxidativa och antiinflammatoriska egenskaper, vilket gör dem till potentiella kandidater som terapeutiska medel32,33. Denna egenskap har lett till dess användning i utvecklingen av anti-aging kosmetika och hudvårdsprodukter34,35,36. Dessutom har katekoler visat sig vara effektiva prekursorer för organisk syntes (Figur 1B)37,38. Några av dessa katekoler är allmänt förekommande i naturen. Därför kan dess användning som råmaterial eller utgångsmaterial för organisk syntes förkroppsliga den gröna kemiprincipen att "utnyttja förnybara resurser". Flera olika vägar har utvecklats för att framställa funktionaliserade bensoxazolföreningar7,39. Oxidativ funktionalisering av C(aryl)-OH-bindningen hos katekoler är en av de mest intressanta och nya metoderna för syntes av bensoxazoler. Exempel på denna metod vid syntes av bensoxazoler är reaktioner mellan katekoler och aminer40,41,42,43,44, med aldehyder45,46,47, med alkoholer (eller etrar)48, samt med ketoner, alkener och alkyner (Figur 2A)49. I denna studie användes en flerkomponentreaktion (MCR) mellan katekol, aldehyd och ammoniumacetat för syntesen av bensoxazoler (Figur 2B). Reaktionen utfördes med en katalytisk mängd ZrCl4 i etanollösningsmedel. Observera att ZrCl4 kan betraktas som en grön Lewis-syrakatalysator, det är en mindre toxisk förening [LD50 (ZrCl4, oralt för råttor) = 1688 mg kg−1] och anses inte vara mycket toxisk50. Zirkoniumkatalysatorer har också framgångsrikt använts som katalysatorer för syntes av olika organiska föreningar. Deras låga kostnad och höga stabilitet mot vatten och syre gör dem till lovande katalysatorer vid organisk syntes51.
För att hitta lämpliga reaktionsbetingelser valde vi 3,5-di-tert-butylbensen-1,2-diol 1a, 4-metoxibensaldehyd 2a och ammoniumsalt 3 som modellreaktioner och utförde reaktionerna i närvaro av olika Lewis-syror (LA), olika lösningsmedel och temperaturer för att syntetisera bensoxazol 4a (tabell 1). Ingen produkt observerades i frånvaro av katalysator (tabell 1, post 1). Därefter testades 5 mol-% av olika Lewis-syror såsom ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 och MoO3 som katalysatorer i EtOH-lösningsmedel och ZrCl4 befanns vara bäst (tabell 1, posterna 2–8). För att förbättra effektiviteten testades olika lösningsmedel, inklusive dioxan, acetonitril, etylacetat, dikloretan (DCE), tetrahydrofuran (THF), dimetylformamid (DMF) och dimetylsulfoxid (DMSO). Utbytet av alla testade lösningsmedel var lägre än för etanol (tabell 1, posterna 9–15). Användning av andra kvävekällor (såsom NH4Cl, NH4CN och (NH4)2SO4) istället för ammoniumacetat förbättrade inte reaktionsutbytet (tabell 1, posterna 16–18). Ytterligare studier visade att temperaturer under och över 60 °C inte ökade reaktionsutbytet (tabell 1, posterna 19 och 20). När katalysatormängden ändrades till 2 respektive 10 mol% var utbytet 78 % respektive 92 % (tabell 1, posterna 21 och 22). Utbytet minskade när reaktionen utfördes under kvävgasatmosfär, vilket indikerar att atmosfäriskt syre kan spela en nyckelroll i reaktionen (tabell 1, post 23). Att öka mängden ammoniumacetat förbättrade inte reaktionsresultaten och minskade till och med utbytet (tabell 1, posterna 24 och 25). Dessutom observerades ingen förbättring av reaktionsutbytet vid ökning av mängden katekol (tabell 1, post 26).
Efter att de optimala reaktionsförhållandena bestämts studerades reaktionens mångsidighet och tillämpbarhet (Figur 3). Eftersom alkyner och alkener har viktiga funktionella grupper i organisk syntes och lätt kan derivatiseras vidare, syntetiserades flera bensoxazolderivat med alkener och alkyner (4b–4d, 4f–4g). Med användning av 1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indol-3-karbaldehyd som aldehydsubstrat (4e) nådde utbytet 90 %. Dessutom syntetiserades alkylhalosubstituerade bensoxazoler i höga utbyten, vilka kan användas för ligering med andra molekyler och vidare derivatisering (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobensyl)oxi)bensaldehyd och 4-(bensyloxi)bensaldehyd gav motsvarande bensoxazoler 4j respektive 4k i höga utbyten. Med hjälp av denna metod syntetiserade vi framgångsrikt bensoxazolderivat (4l och 4m) innehållande kinolonenheter53,54,55. Bensoxazol 4n innehållande två alkyngrupper syntetiserades i 84 % utbyte från 2,4-substituerade bensaldehyder. Den bicykliska föreningen 4o innehållande en indolheterocykel syntetiserades framgångsrikt under optimerade förhållanden. Förening 4p syntetiserades med användning av ett aldehydsubstrat bundet till en bensonitrilgrupp, vilket är ett användbart substrat för framställning av (4q-4r) supramolekyler56. För att belysa användbarheten av denna metod demonstrerades framställningen av bensoxazolmolekyler innehållande β-laktamenheter (4q–4r) under optimerade förhållanden via reaktion av aldehydfunktionaliserade β-laktamer, katekol och ammoniumacetat. Dessa experiment visar att den nyutvecklade syntetiska metoden kan användas för funktionalisering av komplexa molekyler i sent skede.
För att ytterligare demonstrera denna metods mångsidighet och tolerans mot funktionella grupper studerade vi olika aromatiska aldehyder, inklusive elektrondonerande grupper, elektronavdragande grupper, heterocykliska föreningar och polycykliska aromatiska kolväten (Figur 4, 4s–4aag). Till exempel omvandlades bensaldehyd till den önskade produkten (4s) i 92 % isolerat utbyte. Aromatiska aldehyder med elektrondonerande grupper (inklusive -Me, isopropyl, tert-butyl, hydroxyl och para-SMe) omvandlades framgångsrikt till motsvarande produkter i utmärkta utbyten (4t–4x). Steriskt hindrade aldehydsubstrat kunde generera bensoxazolprodukter (4y–4aa, 4al) i goda till utmärkta utbyten. Användningen av meta-substituerade bensaldehyder (4ab, 4ai, 4am) möjliggjorde framställning av bensoxazolprodukter i höga utbyten. Halogenerade aldehyder såsom (-F, -CF3, -Cl och Br) gav motsvarande bensoxazoler (4af, 4ag och 4ai-4an) i tillfredsställande utbyten. Aldehyder med elektronavdragande grupper (t.ex. -CN och NO2) reagerade också väl och gav de önskade produkterna (4ah och 4ao) i höga utbyten.
Reaktionsserie använd för syntes av aldehyderna a och b. a Reaktionsbetingelser: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) och ZrCl4 (5 mol%) fick reagera i EtOH (3 ml) vid 60 °C i 6 timmar. b Utbytet motsvarar den isolerade produkten.
Polycykliska aromatiska aldehyder såsom 1-naftaldehyd, antracen-9-karboxaldehyd och fenantren-9-karboxaldehyd kunde generera de önskade produkterna 4ap-4ar i höga utbyten. Olika heterocykliska aromatiska aldehyder, inklusive pyrrol, indol, pyridin, furan och tiofen, tolererade reaktionsbetingelserna väl och kunde generera motsvarande produkter (4as-4az) i höga utbyten. Bensoxazol 4aag erhölls i 52 % utbyte med användning av motsvarande alifatiska aldehyd.
Reaktionsområde med kommersiella aldehyder a, b. a Reaktionsbetingelser: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) och ZrCl4 (5 mol%) fick reagera i EtOH (5 ml) vid 60 °C i 4 timmar. b Utbytet motsvarar den isolerade produkten. c Reaktionen utfördes vid 80 °C i 6 timmar; d Reaktionen utfördes vid 100 °C i 24 timmar.
För att ytterligare illustrera mångsidigheten och tillämpbarheten av denna metod testade vi även olika substituerade katekoler. Monosubstituerade katekoler såsom 4-tert-butylbensen-1,2-diol och 3-metoxibensen-1,2-diol reagerade väl med detta protokoll, vilket gav bensoxazolerna 4aaa–4aac i utbytena 89 %, 86 % respektive 57 %. Vissa polysubstituerade bensoxazoler syntetiserades också framgångsrikt med användning av motsvarande polysubstituerade katekoler (4aad–4aaf). Inga produkter erhölls när elektronbristfälliga substituerade katekoler såsom 4-nitrobensen-1,2-diol och 3,4,5,6-tetrabrombensen-1,2-diol användes (4aah–4aai).
Syntesen av bensoxazol i grammängder genomfördes framgångsrikt under optimerade förhållanden, och förening 4f syntetiserades i 85 % isolerat utbyte (figur 5).
Gramskalig syntes av bensoxazol 4f. Reaktionsbetingelser: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) och ZrCl4 (5 mol%) fick reagera i EtOH (25 ml) vid 60 °C i 4 timmar.
Baserat på litteraturdata har en rimlig reaktionsmekanism föreslagits för syntesen av bensoxazoler från katekol, aldehyd och ammoniumacetat i närvaro av ZrCl4-katalysator (Figur 6). Katekol kan kelera zirkonium genom att koordinera två hydroxylgrupper för att bilda den första kärnan i den katalytiska cykeln (I)51. I detta fall kan semikinondelen (II) bildas via enol-keto-tautomerisering i komplex I58. Karbonylgruppen som bildas i intermediär (II) reagerar tydligen med ammoniumacetat för att bilda intermediären imin (III) 47. En annan möjlighet är att iminen (III^), som bildas genom reaktionen av aldehyden med ammoniumacetat, reagerar med karbonylgruppen för att bilda intermediären imin-fenol (IV) 59,60. Därefter kan intermediär (V) genomgå intramolekylär cyklisering40. Slutligen oxideras intermediär V med atmosfäriskt syre, vilket ger den önskade produkten 4 och frisätter zirkoniumkomplexet för att påbörja nästa cykel61,62.
Alla reagens och lösningsmedel köptes från kommersiella källor. Alla kända produkter identifierades genom jämförelse med spektraldata och smältpunkter för testade prover. 1H-NMR (400 MHz) och 13C-NMR (100 MHz) spektra registrerades på ett Brucker Avance DRX-instrument. Smältpunkter bestämdes på en Büchi B-545-apparat i en öppen kapillär. Alla reaktioner övervakades med tunnskiktskromatografi (TLC) med användning av kiselgelplattor (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Elementaranalys utfördes på en PerkinElmer 240-B mikroanalysator.
En lösning av katekol (1,0 mmol), aldehyd (1,0 mmol), ammoniumacetat (1,0 mmol) och ZrCl4 (5 mol%) i etanol (3,0 ml) omrördes successivt i ett öppet rör i ett oljebad vid 60 °C under luft under den erforderliga tiden. Reaktionens fortskridande övervakades med tunnskiktskromatografi (TLC). Efter avslutad reaktion kyldes den resulterande blandningen till rumstemperatur och etanolen avlägsnades under reducerat tryck. Reaktionsblandningen späddes med EtOAc (3 x 5 ml). Därefter torkades de kombinerade organiska skikten över vattenfritt Na2SO4 och koncentrerades i vakuum. Slutligen renades den råa blandningen genom kolonnkromatografi med användning av petroleumeter/EtOAc som elueringsmedel för att ge ren bensoxazol 4.
Sammanfattningsvis har vi utvecklat ett nytt, milt och miljövänligt protokoll för syntes av bensoxazoler via sekventiell bildning av CN- och CO-bindningar i närvaro av zirkoniumkatalysator. Under de optimerade reaktionsbetingelserna syntetiserades 59 olika bensoxazoler. Reaktionsbetingelserna är kompatibla med olika funktionella grupper, och flera bioaktiva kärnor syntetiserades framgångsrikt, vilket indikerar deras höga potential för efterföljande funktionalisering. Därför har vi utvecklat en effektiv, enkel och praktisk strategi för storskalig produktion av olika bensoxazolderivat från naturliga katekoler under miljövänliga förhållanden med hjälp av lågkostnadskatalysatorer.
All data som erhållits eller analyserats under denna studie ingår i denna publicerade artikel och dess kompletterande informationsfiler.
Nicolaou, Kansas City. Organisk syntes: konsten och vetenskapen att kopiera biologiska molekyler som finns i naturen och skapa liknande molekyler i laboratoriet. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP et al. Utveckling av nya metoder för modern selektiv organisk syntes: erhållande av funktionaliserade molekyler med atomär precision. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, et al. Grön kemi: Grunden för en hållbar framtid. Organic, Process, Research and Development 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., et al. Trender och möjligheter inom organisk syntes: globala forskningsindikatorer och framsteg inom precision, effektivitet och grön kemi. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ och Trost, BM Green kemisk syntes. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. och Ozgen-Ozgakar, S. Syntes, molekylär dockning och antibakteriell utvärdering av nya bensoxazolderivat. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. och Irfan, A. Syntetiska transformationer och bioscreening av bensoxazolderivat: en översikt. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. och Ukarturk, N. Syntes och struktur-aktivitetsförhållanden hos nya antimikrobiellt aktiva polysubstituerade bensoxazolderivat. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. och Yalcin, I. Syntes av vissa 2,5,6-substituerade bensoxazol-, bensimidazol-, bensotiazol- och oxazolo(4,5-b)pyridinderivat och deras hämmande aktivitet mot HIV-1 omvänt transkriptas. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. Syntes av några nya bensoxazolderivat och studie av deras anticanceraktivitet. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM, et al. Några nya bensoxazolderivat har syntetiserats som medel mot cancer, hiv-1 och antibakteriella medel. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS och Bunch, L. Tillämpning av bensoxazoler och oxazolopyridiner inom medicinsk kemiforskning. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., et al. En ny bensoxazolylbaserad fluorescerande makrocyklisk kemosensor för optisk detektion av Zn2+ och Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan et al. Framsteg i studien av bensotiazol och bensoxazolderivat i utvecklingen av bekämpningsmedel. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. et al. Två Cu(I)-komplex konstruerade med olika N-heterocykliska bensoxazolligander: syntes, struktur och fluorescensegenskaper. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM, och Muldoon, MJ Mekanism för katalytisk oxidation av styren med väteperoxid i närvaro av katjoniska palladium(II)-komplex. Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW, och Ishida, H. Benzoxazolhartser: En ny klass av värmehärdande polymerer härledda från smarta bensoxazinhartser. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. och Maiti, D. Syntes av C2-funktionaliserade 1,3-bensoxazoler via övergångsmetallkatalyserad C-H-aktiveringsmetod. Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., et al. Nyligen gjorda framsteg inom utvecklingen av farmakologiskt aktiva föreningar innehållande bensoxazolskelett. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK och Yeung, KY. Patentgranskning av den nuvarande utvecklingsstatusen för bensoxazolläkemedlet. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB, et al. Seskviterpenoidbensoxazoler och seskviterpenoidkinoner från den marina svampen Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR, och Kakisawa, H. Strukturer hos de nya antibiotikan boxazomycinerna a, B och CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND, och Occolowitz, JL Strukturen hos den divalenta katjoniska jonoforen A23187. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., et al. Tafamidis: en transthyretinstabilisator i sin klass för behandling av transthyretinamyloidkardiomyopati. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. och Prabakar, K. Streptomyces under extrema miljöförhållanden: En potentiell källa till nya antimikrobiella och cancerläkemedel? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. och Sasmal, S. Benzoxazolalkaloider: förekomst, kemi och biologi. Chemistry and Biology of Alkaloids 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., et al. Bionisk undervattensbindning och limborttagning på begäran. Applied Chemistry 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM, och Messersmith, PB Mussel-inspirerad ytkemi för multifunktionella beläggningar. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., och Wojtczak, A. Justering av redoxpotentialen och den katalytiska aktiviteten hos ett nytt Cu(II)-komplex med användning av O-iminobensosemikinon som elektronlagringsligand. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL och Serra, G. Dopamins roll i verkningsmekanismen för antidepressiva medel. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).